17世纪初，蒙古人在天山南路建立了叶尔羌汗国。这个汗国的居民主要是信仰伊斯兰教的维吾尔人。叶尔羌汗国与清朝政府维持着友好的贸易关系。在叶尔羌汗国内部由于白山派和黑山派的对立与斗争，1680年，白山派和卓联合准噶尔首领噶尔丹攻灭叶尔羌。一部分维吾尔人被噶尔丹迁至伊犁，为准噶尔人种田，被称为塔兰奇（种粮食人）。
清乾隆初年，准噶尔蒙古陷入内乱，清兵趁虚而入，摧毁了准噶尔政权。1755年，准噶尔统治时期被囚禁于伊犁的波罗尼都和霍集占（即大小和卓）被清军释放，派往回部（新疆天山以南地区）管理维吾尔人。其后大小和卓率兵反抗清廷统治，终因不得民心，军事实力差距等原因失败，于1759年出逃，被巴达克山头人处死，尸首移交清廷。乾隆二十三年（1758年），乌鲁木齐建立城市的雏形，清政府在这里开始修筑城堡，形成一定规模后，乾隆皇帝赐名“迪化”取启迪教化之意思（俗称汉城）。1762年设置管理天山南北的伊犁将军，又设置总管回部各城事务的喀什噶尔参赞大臣，其下设办事大臣、领队大臣，分驻叶尔羌（莎车）、和阗、乌什、阿克苏、库车、喀喇沙尔等城。清代的维吾尔族社会处于半自治状态，满、汉、蒙古官员对其军事、贸易、治安以外的日常行政事务较少干预，主要交由当地各级伯克根据伊斯兰教法管理。
同治年间，即1860年代，清朝整个西北地区爆发大规模反抗清朝统治的穆斯林武装反抗，史称“同治回乱”。以回族和维吾尔族为主的各族穆斯林在西北广大地区先后与清朝军队进行血腥战斗。1867年，中亚浩罕汗国将领阿古柏率军进入新疆，攻占了库车、库尔勒，占领天山以南地区，建立“哲德沙尔汗国”，后改为“洪福汗国”。1870年代初，得到俄罗斯和英国支持的阿古柏政权已实质控制了全部新疆地区。1870年末，由左宗棠率领的清军进入新疆，最终消灭了“洪福汗国”，恢复了清朝的统治。1884年，新疆正式建省。
1921年以前，各地的维吾尔族群没有统一的名称。他们用各自居住地附近的绿洲来称呼自己。1921年维吾尔族领袖们在塔什干会面，选择了维吾尔这个名字作为他们身份的标志。1934年，新疆维吾尔文化促进会成立，该会呈请将族名恢复原名。1935年，新疆边防督办公署及新疆省政府发布关于将“缠族”名称改为“维吾尔族”的通令。该通令称，1935年1月14日，巴楚县政府奉命张贴该通令。1930年代初，盛世才在新疆主政，对之以采取铁腕政策。1944年9月，在伊犁、塔城、阿山三个地区爆发大规模反政府叛乱，并成立东突厥斯坦共和国。
1949年，中国人民解放军进驻新疆。在部分的分裂主义被肃清以后，残余人员亡命异国外。1949年8月27日应毛泽东邀请以阿合买提江·哈斯木为首的维吾尔代表团赴北平出席会议，途径苏联伊尔库茨克外贝加尔湖地区上空时，飞机失事，全部遇难。而本应乘坐同一架飞机的赛福鼎·艾则孜，因称临时身体不适拒绝登机，幸免于难，并于此后逐步成为新疆地区的主要负责人，晚年更调往中央任重要职务。同年9月中国人民解放军进入迪化，12月17日，新疆省人民政府与新疆军区正式成立。1955年10月1日，改新疆省为新疆维吾尔自治区。
现代DNA研究显示，现代维吾尔族人拥有西部欧亚特定单倍群的比例是42.6%。
