维吾尔族族源久远，与中原相交往迄今已有两千年历史；15世纪后也与中亚穆斯林世界有一定的交往。东亚古籍中古敕勒中北方的一部臣服匈奴与突厥汗国，后来成为回纥。而回纥、回鹘、畏兀儿等被认为是维吾尔人祖先的主要来源。另一部分来源是乌古斯人，他们与袁纥构成回纥。
唐天宝三年（744年），回纥击败突厥汗国，建立了回纥汗国。安史之乱，回纥协助唐朝出兵平叛；至德二年（757年）正月，回纥骑兵攻克叛军占领的帝都长安；至唐代宗广德元年（763年）正月，安史之乱告结。唐贞元四年（788年），改称回纥为回鹘。开成五年（840年），回鹘汗国国破，向西分三支迁移，其中一支南下。咸通七年（866年），回鹘建立了西州回鹘政权。10世纪中叶，葛逻禄在中亚建立喀喇汗王朝（也有说为回鹘，一说为样磨、葛逻禄），这对维吾尔族伊斯兰化的发展产生了深远的影响。此时维吾尔族的生产由游牧为主逐渐转变到以定居为主。天山一带和南部原来的印欧语系民族逐步被回鹘同化。
从1124年至13世纪初，今新疆境内的维吾尔族祖先先后被西辽与乃蛮等政权统治。1209年，高昌“亦都护”主动要求臣服于蒙古成吉思汗。同年置达鲁花赤监之。1324年并入察合台汗国之封地，初建都阿力麻里，即今天得新疆霍城县水定镇西北。
明朝洪武四年（1371年），西察合台汗国亡国，西域分裂成许多割据政权。这些割据政权的统治者仍然是察合台蒙古贵族的后裔。他们出于争权夺利的需要，发动了一系列的战争，对维吾尔族的社会经济造成了严重的破坏。这些蒙古贵族为了便于统治维吾尔族人民，别失八里的马哈麻继秃忽鲁帖木儿汗之后，在蒙古族中大力推行伊斯兰教，使数目相当的蒙古族居民改信伊斯兰教。在这个时期，生活在维吾尔族农业区的大批蒙古族（蒙兀儿人）相继被同化于维吾尔族之中。
