1387年，明太祖以冯胜为大将军出征海西。作为故元在非蒙古地区最后的抵抗势力，纳哈出自觉难以维持，于是选择投降，明朝打开了通往辽东之路。1388年，明朝收回高丽所据之辽东领土，并与其划界于鸭绿江，还阻止高丽对女真进行管制。高丽禑王上表抗辩，遭明太祖驳回。永乐初年，胡里改万户阿哈出、斡朵里万户猛哥帖木儿相继入明朝见。此事，已经取代高丽的朝鲜王朝上表明廷，希望能够召回猛哥帖木儿，但明朝没有同意。明成祖设置建州卫和建州左卫军民指挥使司，分别以二人为指挥使。后来，猛哥帖木儿等还随明成祖亲征阿鲁台。随着阿哈出、猛哥帖木儿等人的入明朝见，女真诸首领归附之人也越来越多。明朝遂以“众建之而分其力”的办法，陆续设置384卫、24所、7地面、7站、1寨。朝廷还在此之上设立奴儿干都司管辖诸卫所，前期由海西女真人、内官亦失哈担任镇守太监经略该地区，后因长期弃置于1434年正式裁撤。
1449年，蒙古太师也先发动了对明朝的进攻，他在土木堡击败明军，俘获了率军亲征的明英宗。一些建州和海西的卫所趁机向辽东进攻以配合也先的军事行动。然而，也有为数不少的女真卫所遭到了也先的攻击，许多女真世袭首领因遭到也先所部劫掠，失去了世袭的凭证，他们后来只能以中书舍人的名义进行朝贡，可获得的赏赐比之前少了很多。自此，明朝对于女真的威信开始衰落，女真诸部逐渐失去控制。一些首领如董山、王杲等甚至敢于公然向明朝挑战，劫掠辽东地区。也大约是在这一时期，女真文彻底失传，女真人主要改用蒙古文为书面语言，一少部分则使用汉语。当时女真人已大致形成建州、海西和野人三大部分。其中建州同海西从牡丹江流域逐渐南迁至辽东一带，并定居于此。
明末女真各部分布图1583年，出身建州左卫指挥使世家的努尔哈赤因祖、父被明朝误杀，以先人所留下的“十三副遗甲”起兵，开始了他之后建国称汗的道路。与之前一味臣服或选择同明朝直接对抗的诸多女真领袖不同，努尔哈赤起初仍然依靠明廷所授予的官职来发展自己的实力，表面称臣，暗中称雄，很好地利用时局，逐渐在大体上统一女真、降服临近蒙古诸部。期间努尔哈赤创建了八旗制度以凝聚部众，还令手下学者额尔德尼和大臣噶盖根据蒙古字母创制新的文字来拼读女真语（也就是后来的满文），逐渐解决了当时女真人书面交流只能使用蒙文或汉文所带来的诸多不便。1616年，努尔哈赤认为时机已经成熟，于是在赫图阿拉称汗，建立大金国，史称“后金”穆麟德：amaga aisin gurun，建元天命。1618年，努尔哈赤发布七大恨正式誓师伐明，其后接连攻克开原、铁岭、辽阳、沈阳等地，并迁都沈阳。后金进入辽沈地区之后，一方面下令收养归降汉人，另一方面却推行剃发、大量迁民、清查粮食、征发差役等弊政，激起了辽东汉人的反抗，他们有的逃亡，有的则针对女真人采取投毒、袭杀、暴乱等反抗方式，给后金在辽沈地区的统治带来了一定的困扰。对此，努尔哈赤采取了强力镇压的手段，许多汉人被杀，剩余则降为奴仆，编入庄田。
1626年，努尔哈赤在宁远之战失利后不久去世，继任者皇太极恢复了部分汉人的原有待遇，同时开科取儒，使得汉人地位获得显著提高，缓和了后金内部女真同汉人之间的矛盾。皇太极还将后金所属汉人和蒙古人等也一同编入八旗制度，创建了汉军和蒙古八旗。他们同满洲一样，也被称作旗人。1635年，皇太极改族名诸申为满洲。次年（1636年），又改国号金为“大清”（穆麟德：daicing gurun），去汗号而称帝，并改元“崇德”，追尊其父努尔哈赤为清太祖。在皇太极统治时期，他曾几次率军绕道蒙古攻打北京等地，但终因明朝关宁锦防线的阻隔，始终无法对关内地区进行有效控制。
